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[Nature]开启单细胞组织病理学新纪元,Hyperion助力临床肿瘤分类和治疗



[Nature]开启单细胞组织病理学新纪元,Hyperion助力临床肿瘤分类和治疗



在临床上,对肿瘤的分类是癌症诊断、判断预后以及治疗方案选择的重要依据。目前这种分类主要是依据肿瘤组织学特征以及少量Marker的表型进行的。近年来,随着单细胞分析技术的发展,肿瘤患者个体间以及个体内普遍存的异质性被不断被揭示出来,这些复杂的单细胞表型及空间信息并未反映在组织学分类中。


近日,来自苏黎世大学Bodenmiller教授所带领的研究团队在这个领域获得了突破。他们从大量包含空间信息的单细胞数据中,找到了与疾病预后相关的分类模式,可能为癌症患者的个体化诊断和治疗提供依据。


这是一项具有里程碑意义的回顾性临床研究。University Hospital Basel和 University Hospital Zurich两所医院为这项研究提供了总计353例乳腺癌病人的FFPE切片样本,同时提供的还有其中281例病人的长期生存数据,为后续的检测和分析打下坚实的基础。


[Nature]开启单细胞组织病理学新纪元,Hyperion助力临床肿瘤分类和治疗



Fig1.研究人员通过Hyperion获得乳腺癌组织包含35个marker的表达数据的高维图像,

图中展示的是Hyperion的检测原理,研究所使用的Panel设计,以及部分伪彩组织图片;


利用Hyperion组织成像质谱流式系统(简称Hyperion),研究人员检测了切片样本上35个marker的表达和定位,获得了720张高维肿瘤病理图像。这些图片中包含大量关于组织细胞的定位、表型的信息,如何将这些信息解析出来并与临床数据产生联系,成了下一步的关键。研究人员的分析思路很具有启发性,他们主要着眼于两个方面:肿瘤组织细胞的表型,以及它们位置关系。


依照单细胞表型对组织细胞进行分类


细胞表型方面的分析相对简单,研究人员首先利用Cellprofiller等单细胞化工具识别出组织图像中的每个细胞,由此可以得到单细胞水平的marker表达数据。随后采用一些成熟的聚类方法(例如:PhenoGraph、层次聚类)将组织细胞划分成了27个元群(metacluster*)。他们包含了6个免疫细胞元群,6个间质(Stromal)细胞元群以及13个上皮性质(Epithelial)的肿瘤细胞元群。


[Nature]开启单细胞组织病理学新纪元,Hyperion助力临床肿瘤分类和治疗


Fig2. 图像单细胞化后,根据单细胞表达数据聚成的27个元群(metacluster)


A. tsne 降维分析展示肿瘤组织的元群组成


B. 示例图片,展示不同元群细胞在组织中的位置


C. 示例图片,展示组织中肿瘤和间质细胞元群所在的区域Scale bar:100μm


组织中的细胞"群落"(community)


与细胞表型同样重要的,是它们的位置关系,因为组织细胞发挥功能往往不是各自独立的,而是相互协调、相互影响产生合力的过程。为了方便描述组织中这种复杂的多细胞相互作用模式,作者引入"群落"(Community*)的概念,一个"群落"中可以包含一个或多种不同种类的细胞相互作用。


组织中的"群落"的识别方法和目前流行的社交网络中"社区"(Social Community)识别非常类似,利用相同的算法,作者把肿瘤组织中的相互作用网络划分成了大小不一,组成不定的区块,这些区块就是一个个"群落"。依照运算时起始细胞种类的不同,作者对群落类型进行了进一步的定义。仅依照肿瘤细胞计算出的"群落",本质上是一些大小不同的密集的上皮细胞斑块,它们被称为"肿瘤群落"(Tumour  Community,TC),而依照所有细胞计算出来的,则是包含肿瘤和基质细胞成分的 "微环境群落"(Microenvironment Community)。此外,根据他们的细胞组成,研究人员还对这些群落进行了进一步的分型。


[Nature]开启单细胞组织病理学新纪元,Hyperion助力临床肿瘤分类和治疗


Fig3. 组织细胞群落的识别和分型


A. 组织细胞群落的识别流程     B. 根据细胞组成对群落进行分型,上图:对肿瘤群落的tsne降维分析,一个点代表一个肿瘤群落,下图是对各分型肿瘤群落所包含的各元群细胞数的统计


单细胞病理学亚组,更精细的临床分类方法





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